糖苷合成新“糖”路

 
武汉大学铺设碳-糖苷合成新“糖”路  
 

2024年9月13日，武汉大学高等研究院孔望清团队和化学与分子科学学院戚孝天团队合作在Nature Chemistry期刊上发表一篇题为“Stereoselective and site-divergent synthesis of C-glycosides”的研究成果。

碳-糖苷作为一类具有潜力的药物分子骨架，其合成研究一直备受关注。目前所使用的糖基供体往往制备繁琐，部分不太稳定，并且几乎只能得到1号位的碳-糖苷。近期，该团队使用稳定易得的1-脱氧糖苷作为糖基供体，成功实现了糖苷C(sp3)-H键位点和立体选择性碳官能团化反应，理论计算研究揭示了双齿和三齿氮配体对二级和三级碳自由基反应活性的调控作用。除了传统的1位碳糖苷，该方法还可以合成具有季碳中心的碳-糖苷，为合成碳-糖苷提供了新的思路。论文的通讯作者是孔望清教授和戚孝天教授；第一作者是许盛博士和平媛媛副研究员。

糖类化合物不仅是生物体的能量来源和结构物质，还在各种生理功能中发挥着重要作用。其中，碳-糖苷的结构比氧-糖苷和氮-糖苷拥有更好的代谢稳定性，因此，碳-糖苷在药物研发上备受关注。此外，含有季碳分子的糖苷类化合物同样具有很高的价值并且已经是很多药物的核心骨架，例如抗COVID-19药物Remdesivir，以及抗癌剂ECyd。但是在糖基上立体选择性地构建季碳中心需要历经繁琐的合成，这就驱使着科研人员们去开发一种立体选择性地构建复杂糖苷化合物的新方法。

武汉大学孔望清团队在2023年通过光促HAT/镍协同催化的策略，实现了氧杂环C(sp3)-H键对映选择性官能团化反应（J. Am. Chem. Soc. 2023, 145,5231-5241.），在该工作中，带有多个手性中心的氧杂环的C(sp3)-H键均能实现立体选择性的官能团化，并且通过配体的不同构型实现位点选择性的官能团化反应。受此启发，作者设想能否利用光促HAT策略活化脱氧糖苷上的C(sp3)-H键，随后通过镍催化剂来调控糖苷位点和立体选择性的官能团化。目前开发的糖基供体，都是在1号位引入活性官能团来提高供体的反应性，这也是其制备繁琐且不稳定的原因。1-脱氧糖苷是将其1号位原先的C-O键变为了C-H键，大大提高了稳定性，能在空气中存放数月之久，并且仅需2步就能以数十克级的规模制备。

图1：立体和位点选择性合成碳-糖苷。

基于上述设想，作者首先以乙酰基保护的脱氧糖苷为底物，通过TBADT/Ni协同催化的策略，以良好的收率和优异的位点和立体选择性得到了1号位芳基化的碳-糖苷。随后作者对糖苷的适用范围进行了考察，结果表明不仅常见的糖苷可以适用，氟代糖苷、2位脱氧苷以及不保护的糖苷也能进行该转化。除了芳基化反应该策略还实现了糖苷1号位的烯基化、单氟烯基化、炔基化以及烷基化反应。

图2：1位碳-糖苷的底物拓展。

随后作者以丙酮叉保护的糖苷为底物，通过使用不同镍催化剂的配体，成功实现了糖苷位点选择性的官能团化反应。该方法以优异的位点和立体选择性合成了一系列1位碳-糖苷和含有季碳中心的碳-糖苷，为了展示该方法的应用潜力，作者利用该方法学合成了一系列天然产物以及药物分子的类似物。

图3：配体调控糖苷C(sp3)-H键位点选择性官能团化反应。